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                [草草 ]液体活检遇上免疫治疗!看权威期刊怎么说……_腾讯新闻

                时间:2019-12-18 11:27:37 作者:凤凰资讯 热度:99℃
                蒙面唱将猜猜猜

                液体活检(liquid biopsy)概念刚被提出的时候,就受到医疗界的广大关注,曾被评选为「2015 年十大突破技术」,评为「2017 十大新兴技术」之首。

                液体活检是指通过检测、分析体液(例如血液、尿液和脑脊髓液)中的肿瘤细胞、核酸、蛋白质和代谢产物,对患者进行早期筛查、诊断并监测癌症发展演变。

                目前,肿瘤液体活检主要的检测标志物包括循环肿瘤 DNA(ctDNA)、循环肿瘤细胞(CTC)和外泌体等。

                近期 Clinical Cancer Research 发表了一篇文章详细介绍了液体活检与 ctDNA 分析相结合的研究,分析了ctDNA在免疫治疗中的应用前景和需要克服的困难。

                (图源:官网截图)

                cfDNA 和 ctDNA

                在健康个体中,大多数离于血液中的细胞外 DNA 被称为循环无细胞 DNA(cfDNA),主要来源于衰老、凋亡的血细胞(如造血细胞)释放的片段化 DNA。

                而循环肿瘤 DNA(ctDNA)指坏死或凋亡的肿瘤细胞释放到外周血中的肿瘤 DNA 片段,ctDNA 在 cfDNA 中的占比很小,仅为 0.1%-5%。

                ctDNA 分析可以识别肿瘤特异性的遗传改变,例如:体细胞点突变、杂合性丧失、基因融合、基因拷贝数变异和 DNA 甲基化改变,无需进行侵入性肿瘤活检,并且已经用于识别可能对靶向治疗有反应的人群。

                和实体肿瘤活检相比较,具有以下的优劣势:

                ctDNA 检测对免疫治疗的应用前景

                免疫检查点抑制剂(ICI)特别是 PD-1/抗 PD-L1 药物,已在许多实体瘤中显示出临床疗效。ctDNA 中可检测到的体细胞改变可能有助于帮助患者选择进行免疫治疗。

                用 ICIs 治疗的患者 ctDNA 可检测性本身可能是预后的,也可能是预测性的。

                在将 ctDNA 指标与免疫疗法的疗效相关联时,需要同时考虑 ctDNA 负荷和 TMB(肿瘤突变负荷),其中无法检测到的 ctDNA 或升高的 bTMB(血液 TMB)与改善的反应有关,而可检测到的低 TMB 的 ctDNA 与更差的结果相关。

                界定这种关系的预后和预测因素,以及定义可靠的可检测性下限,对于在临床应用这些指标之前进行前瞻性研究进行评估非常重要。

                与通常更具侵入性的肿瘤组织活检相比,液体活检采样的微创性质为免疫治疗提供了明显的机会。

                进行侵入性活检的患者除了导致潜在风险和不适之外,有时很难通过针头活检安全地到达肿瘤的位置。例如,测试在肺腺癌中 PD-L1 的表达以及 EGFR、ALK、BRAF 或 ROS1 的突变。

                相反,液体活检的简便性和安全性为疾病和治疗带来了便利,在早期和转移性癌症中都有使用液体活检的机会。

                ctDNA 有助于早期疾病或治疗后复发/残留疾病的检测和诊断。

                在转移性癌症中,液体活检可以捕获肿瘤内和肿瘤间异质性的系统性合成,从而有可能对肿瘤的分子结构进行更全面的评估;

                液体活检可以同时确定在不同转移灶中可能靶向的分子改变或预测治疗效果的突变中耐药的潜在机制。

                液体活检的成功取决于肿瘤脱落的可定量的 ctDNA,即使在转移性疾病的情况下,它也不是普遍的,具有一些挑战有待解决。

                ctDNA 在临床试验中的反应评估

                ctDNA 除了用作选择工具外,还可能被用作临床试验的替代终点。如在血液系统恶性肿瘤中,对于急性淋巴细胞白血病(ALL)的各种疗法、评估方法、临界水平、MRD(即 NGS 导致血液或骨髓中可测量的癌症损失)与临床结局之间的是否有关联以及关联程度、时间点、疾病和研究类型。

                ctDNA 可作为放射学评估的辅助手段,作为解剖独特的肿瘤反应模式的工具,这些模式有时会在免疫疗法中发生,例如假性进展和混合反应。在黑色素瘤中,ctDNA 与放射学结果相关,可能有助于区分这种情况下的消退,进展和假进展。

                (图源:官网截图)

                但今年 11 月 25 日,刚在《自然·医学》发表的《超深度测序揭示血浆 cfDNA 突变来源》一文中指出:现行的 ctDNA 临床测序方法(即使是 FDA 批准)可能无法有效清除大量克隆性造血突变的背景干扰,ctDNA 的基因突变谱、包括 TMB 在内分子标签的准确性可能会大打折扣。

                因此,收集和处理 ctDNA 样品的程序标准化程度更需要严格执行。

                小结

                液体活检中的 ctDNA 测量可能会发展成为一种强大的工具,具有选择特定免疫治疗或联合治疗人群、预测疗效、促进获益判断以及对疗效或耐药性的更早了解的潜力,同时最大程度地减少了对肿瘤组织活检的需要。

                若显示 ctDNA 水平与单独使用 ICI 或与其他药物联合治疗的患者的长期结果相关,则 ctDNA 可能还充当临床研究的终点,以加速研究的执行。

                但需要尤其注重方法和工作流程的标准化,否则将很难得出有意义的结论。

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